Nature子刊首个RNA靶向候选药物诞生《新闻》

网导读：最近，来自美国Scripps研究所的科学家们成功开发出了首个可靶向特定RNA结构的小分子，有望用于脊髓小脑失调症10型（SCA10）的治疗，该病目前仍为不......

RNA分子在细胞内具有广泛的作用，为多项生命过程必需。在医药领域，RNA药物如今成为研发热点，有望用于基因治疗。不过一直以来，人们都未曾设计出靶向特定RNA的小分子，使得RNA本身难以作为治疗的靶点。另一方面，RNA的错误折叠和剪切可引起多种疾病，包括亨廷顿病和强直性肌营养不良症等，因此具有作为药物靶点的潜在价值。

最近，来自美国Scripps研究所的科学家们成功开发出了首个可靶向特定RNA结构的小分子，有望用于脊髓小脑失调症10型（SCA10）的治疗，该病目前仍为不治之症。这一成果发表在最新一期的《NatureCommunication》上。

至少有30种疾病是由于RNA异常重复序列造成的，且均为不治之症，文章的通讯作者、Scripps研究所教授MatthewDisney说道：经过筛选，我们得到了可精确靶向结合特定RNA碱基对的分子。接着，我们基于这一结果设计出了首个靶向SCA10病因的候选药物分子。它们能够纠正患者细胞中的某些缺陷，结果就好像什么都没发生过一样。

SCA10是一种由于基因突变导致RNA异常折叠进而引起的退行性疾病，表现为平衡感缺陷，并逐渐发展为失去上肢控制。该病的病因是ATX10基因的内含子序列中出现重复突变，使得其转录出的mRNA上存在过多的AUUCU五核苷酸重复序列，导致其所在mRNA分子出现错误折叠，表现为多个重复的发夹（hairpin）结构，其中各发夹茎环(hairpinloop)间由一个5’AU/3’UA双碱基对连接。这种具有异常结构的RNA可与包括hnRNPK（不均一核糖核蛋白K）在内的多种蛋白结合，将其束缚住从而不能发挥正常功能。hnRNPK主要负责细胞内RNA的剪切和转运，其在被束缚后会导致RNA剪切异常、PKCδ移位至线粒体和caspase-3活化等，最终引起细胞凋亡。因此，若能精确靶向这种异常折叠的RNA分子，使其不再结合hnRNPK等蛋白，便有望治愈SCA10这一不治之症。

为此，研究者们首先从小分子库中搜索出具有RNA结合特征的候选物，并通过试验进一步从中筛选出可选择性结合AU碱基对的分子AU-Azide。为进一步提高对5’AU/3’UA双碱基对的结合特异性，他们将两个AU-Azide分子共价连接到拟肽（peptoid）骨架上，中间相隔两个拟肽残基，故名2AU-2。于是，在这种间距下，2AU-2上的两个AU-Azide分子便可恰好同时分别结合到5’AU/3’UA上的两个AU碱基对，进而将被束缚住的hnRNPK等蛋白释放出来，以发挥其正常功能。

为了验证2AU-2在细胞中的生物活性，研究者分离并培养了源自SCA10患者的成纤维细胞，并对其施用了2AU-2。结果显示，2AU-2显著降低了细胞中的caspase-3活性和线粒体中的PKCδ水平。因此，2AU-2被证明可显著缓解由于hnRNPK被束缚而引起的细胞异常。

2AU-2表现出了高度的生物活性，可有效缓解SCA10中由于RNA结构异常所引起的细胞毒性。这说明，基于这种靶向结合RNA中特定碱基对的思路，我们可以设计出可特异性结合其他RNA序列结构的分子，文章的第一作者、Scripps研究所的Wang-YongYang博士表示：超过70%的RNA二级结构都是由碱基对组成的。

Disney进一步说道：我们目前正开发新的工具，以帮助人们设计出可特异性结合任意RNA基序的分子，而且是在同时含有海量的其他RNA分子的复杂胞内环境中。这在之前是不可想象的。

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